新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的研究进展
心房颤动（atrial fibrillation，af）是临床工作中常见的一种心律失常疾病，日益受到广大临床医生特别是心内科、神经内科等科室医生的高度关注。随着年龄的增长其发病率不断增加，75岁以上人群可达10%，我国房颤的发病率为0.77%，目前我国有1000万左右的房颤患者。framingham研究显示，房颤患者发生血栓栓塞性疾病的风险较高，是非房颤患者的5～7倍，也是死亡风险增加的独立危险因素。因此，房颤患者的抗凝治疗是防止上述疾病发生以及改善患者生活质量的重要手段。随着新型口服抗凝药的不断开发和应用，抗凝治疗有了新的认识和进展，各大指南也相应推荐了房颤抗凝治疗的药物，现综述如下。
1新型口服抗凝药物
新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulant，noac）因其口服吸收快、药物和食物相互作用小、无须常规监测凝血指标及具有良好的耐受性和安全性等优势，而成为研究的热点。
1.1直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitor，dti）
凝血酶（凝血因子ⅱa）在凝血级联反应中起到核心的作用。直接凝血酶抑制剂通过特异性阻滞凝血酶的活性，达到阻止纤维蛋白原分解成纤维蛋白，切断“凝血瀑布”的最后通路。直接凝血酶抑制剂的抗凝作用不需要辅助因子参与，并且与维生素k无关，抗凝效果具有浓度依赖性，以灭活游离凝血酶，也可以灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。根据其作用方式不同，可分为一价直接凝血酶抑制剂和二价直接凝血酶抑制剂。一价凝血酶抑制剂包括阿加曲班、希美加群、达比加群酯，其中希美加群、达比加群酯有口服剂型，二价直接凝血酶抑制剂主要是静脉制剂如水蛭素和比伐卢定等。目前，房颤患者用于预防血栓性疾病的新型口服抗凝药物主要是一价凝血酶抑制剂，如希美加群、达比加群酯等。
1.1.1希美加群（ximelagatran） 希美加群是第一个准入临床使用的口服直接凝血酶抑制剂，吸收率达40%～70%，进入消化道后可转化为美拉加群的衍生物而发挥其药效作用，能克服美拉加群口服吸收差且药效不稳定等缺陷。希美加群跟华法林相比，具有治疗窗口较宽、对凝血酶的抑制作用强等明显优势。但诸多希美加群的rct中，特别是esteem研究显示，其治疗的患者中出现了肝功能受损的毒副反应，因此，2006年美国食品药品监督管理局对其做出了撤出市场的决定。
1.1.2达比加群酯（dabigatran） 达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发的，属于直接的、非肽类、可逆性的凝血酶抑制剂，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，后者与凝血酶（因子ⅱa）的纤维蛋白特异性结合位点结合，阻断纤维蛋白原分解为纤维蛋白，而达到切断凝血途径的最后环节以及防止房颤患者的血栓形成。
re-ly试验和rocket-af试验等大规模的关于房颤患者预防脑卒中ⅲ期随机、对照研究结果均显示，与华法林相比，达比加群酯110 mg、每天2次组发生卒中和血栓栓塞性疾病的发生率几乎相当，但其可大大降低出血风险;达比加群酯150 mg、每天2次组不增加出血风险，能明显降低脑卒中及血栓栓塞性疾病的发生率。该药2010获得美国食品和药品管理局认可，并进入临床应用于非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗。2013年，达比加群酯正式在我国应用于临床。关于非瓣膜性房颤患者應用达比加群酯预防血栓性疾病，我国专家给出了具体建议，根据chads2评分系统，当评分≥1分的非瓣膜性房颤患者，推荐服用达比加群酯150 mg、每天2次。对于抗凝出血风险的评估，has-bled≥3分的患者，推荐服用110 mg、每天2次;而对于年龄≥75岁、肌酐清除率30～50 ml/min的患者，推荐使用小剂量达比加群酯;肌酐清除率<30 ml/min时，则禁用该药。
1.2直接xa因子抑制剂（directfactor xa inhibitor）
xa因子抑制剂在内源性和外源性凝血途径共同通路的起始处，抑制组织因子介导的凝血酶生成，达到抗凝作用。
1.2.1利伐沙班（rivaroxaban） 利伐沙班具有高度选择性、竞争性地与xa因子的相关靶点结合，抑制xa因子的表达及降低凝血酶原活性，促进凝血酶原时间的延长，以阻断凝血酶的生成及血栓事件的发生。该药通过肝、肾两条途径代谢，慎用于肝、肾功能不全患者，禁用于严重肝、肾衰竭者。rocket-af研究是一项随机、双盲、ⅲ期临床研究，共有45个国家1178个医疗机构的14 264名患者参与，主要比较有脑卒中病史或至少2项独立脑卒中风险因素的非瓣膜性房颤患者应用利伐沙班（20 mg，qd）与华法林（inr2.0-3.0）预防脑卒中及血栓栓塞性疾病的效果分析。结果显示，利伐沙班在预防房颤患者脑卒中及血栓性疾病方面与华法林比较，差异无统计学意义（p>0.05），在脑出血及大出血方面发生率更低，有较好地安全性。同时该研究还发现，利伐沙班治疗组心肌梗死的发生率低于华法林组，极大消除了人们对noac治疗过程中冠状动脉事件安全性方面的担忧。另外一项关于非瓣膜性房颤患者抗凝效果研究的项目（xantus研究）显示，利伐沙班抗凝治疗的主要出血风险比rocketaf试验中的要低，但致命性大出血及重要器官出血的发生率比较，差异无统计学意义（p>0.05）。
1.2.2阿哌沙班（apixaban） 阿哌沙班也是xa因子抑制剂，其生物利用度超过50%，半衰期为12 h，近25%经肾脏排泄，药物主要以原型存在于血液中。granger等[18]研究比较了阿哌沙班与华法林在减少房颤患者栓塞事件发生风险中的效果，提示阿哌沙班在预防房颤患者血栓性栓塞、脑卒中、出血及减少死亡等方面均明显优于华法林。李庆勇等的一项meta分析也证实了这项结果。averroes研究旨在评价阿哌沙班在存在脑卒中风险而不愿进行或不适合维生素k拮抗药（vitaminkantagonist，vka）治疗的nvaf患者中的抗栓效果，对5599例高危房颤患者采取随机双盲对照试验。结果显示，服用阿哌沙班的患者较服用阿司匹林的患者能够明显降低血栓栓塞性疾病的风险，且没有增大出血的风险。
1.2.3依度沙班（edoxaban） 依度沙班作为xa因子抑制剂家族的一员，抗凝效果具有可逆性，且依度沙班具有剂量依赖性。依度沙班口服后经胃肠道吸收，服用后1.5 h达到血药峰值，生物利用度为62%，主要通过肝、肾脏代谢，最大半衰期为10～14 h。engageaf-timi48研究是非瓣膜性房颤患者服用依度沙班与华法林，评估其预防脑卒中和血栓栓塞性疾病的疗效及安全性的一项随机双盲试验，对21 105例中、高危非瓣膜性房颤患者，随访2.8年，终点事件为卒中或血栓栓塞性疾病的发生率，安全终点主要为大出血。结果显示，依度沙班60 mg，qd和30 mg，qd两个剂量组在降低脑卒中和血栓栓塞性疾病方面优于华法林组，并且在降低心血管事件、出血及死亡方面都优于华法林组。
2新型口服抗凝药存在的问题
新型口服抗凝药物大多经肾脏或肝脏代谢，对于肝、肾功能不全的患者，具有一定的肝、肾毒性，易引起药物蓄积，增加出血的風险，对这些患者应当减量，并监测凝血功能和肝、肾功能。对于用药过量或发生出血并发症的治疗较麻烦，没有特效的拮抗剂。同时目前为止，指南并未指出优先或更倾向于哪种抗凝药物，临床应用仍需进行大量循证医学研究。
3小结
多年来，华法林是传统的常用抗凝血药物，价格便宜，疗效可靠，但因其需要定期检验国际标准化比值（inr值）、且受药物、食物的影响，具有易出血等缺陷，导致依从性不高。noac在预防房颤患者血栓栓塞性疾病的有效性及安全性方面不亚于甚至优于华法林，且药物、食物相互作用少、用药过程中具有无需监测及出血风险低等优势。2016年欧洲房颤管理指南建议，根据cha2ds2-vasc风险评分系统，对于cha2ds2-vasc≥2分的男性和评分≥3分的女性非瓣膜性房颤患者，ⅰ类推荐noac治疗且存在明显的临床获益。虽然noac正改变着房颤患者预防血栓栓塞性疾病的传统观念，为临床抗凝治疗开辟了新的途径和方法，但noac还存在上市时间短、价格昂贵、各药物间没有的抗凝效果评价、无有效手段监测抗凝的效果及没有理想的拮抗剂等缺陷，仍需加强后期的研究和探索，并积累相应的临床用药经验。相信随着大量的实验和临床研究，新型口服抗凝药会逐步取代华法林，成为抗凝治疗的一线药物。
参考文献（略）
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